诺克斯学院成立于1837年。由乔治·华盛顿·葛尔领导，该学院的建校文件坚定的反对各种形式的奴隶制度，并声明将会考虑所有的学生，不论他们的经济条件和种族。这种想法在当时引起了轰动。除此之外，诺克斯学院的第一任校长也坚决反对对女性的歧视。

由于诺克斯的创建者是一位极度的反奴隶制者，因此在1858年，林肯利用与道格拉斯在该校的辩论第一次从道德层面上谴责了奴隶制度。诺克斯的Old Main是唯一一座从辩论到现在还被完好保存的建筑，并且已经被指定为国家历史地标，用来纪念林肯和他所作出的贡献。两年后当林肯竞选总统时，他被诺克斯在1860年7月5日的毕业典礼上授予了荣誉学位。除此之外，西奥多·罗斯福、罗纳德·里根、乔治·H·W·布什、比尔·克林顿、贝拉克·奥巴马等总统都莅临诺克斯学院进行演讲，其中，奥巴马和克林顿总统也被诺克斯授予了荣誉学位。

此外，该学院的校友也为社会做出了巨大贡献。1882届的学生塞缪尔·麦克卢尔与其他校友为揭露名人丑闻的新闻记者创建了麦克卢尔杂志，以此来支持他们；2000届的学生马特·伯格因为在千禧村项目中提高了医疗保健服务而被时代周刊评选为全球100位最有影响力的人之一。